Ve Velké Británii byly v celostátním očkovacím programu zaměřeném na prevenci škod způsobených virem SARS-CoV-2 použity tři vakcíny proti COVID-19 – AstraZeneca (AZ), Pfizer (PF) a Moderna (MO). Všechny tři vakcíny poskytují genetický kód, který umožňuje očkovaným produkovat ve svém těle spike protein viru SARS-CoV-2, molekuly spojené s patologií COVID-19. Ve vakcíně AZ má genetický kód spike proteinu formu DNA a je zaveden do buněk příjemce geneticky modifikovaným šimpanzím virem (DNA, adenovirový vektor). U vakcín PF a MO má zavedený genetický kód formu silně modifikované RNA a je přenášen do buněk příjemce v lipidových nanočásticích (mRNA, lipidové nanočástice). Neexistuje žádná kontrola ani nad tkáněmi, do kterých jsou vakcíny transportovány, ani nad dobou, po kterou jsou spike proteiny produkovány těmito tkáněmi.
Všechny tři vakcíny se spoléhají na novou technologii, která nikdy předtím nebyla použita u lidí. V době jejich zavedení postrádaly jakékoli dlouhodobé údaje o bezpečnosti, a proto vyžadovaly podmínečnou registraci od regulační agentury pro léčivé přípravky a zdravotnické výrobky (MHRA). Za účelem sledování bezpečnosti těchto tří vakcín MHRA zavedla systém hlášení žlutých karet vakcíny proti COVID-19 (C-19VYC). To shromažďuje standardizované zprávy o podezřeních na nežádoucí účinky vakcín proti COVID-19, které lze analyzovat, aby se zjistily bezpečnostní signály a mohlo by to vést k ukončení očkovacích látek. Zde ukazujeme, že důkladná analýza dat C-19YC naznačuje jednoznačné bezpečnostní signály pro nežádoucí účinky způsobené mRNA vakcínami PF a MO ovlivňujícími lymfatický systém, srdce a ženskou reprodukci.
Zde životopis vědce
Síla systému hlášení C-19VYC spočívá v tom, že je schopen generovat obrovské množství cenných informací o nežádoucích účincích experimentálních vakcín proti COVID-19. Zprávy o podezření na nežádoucí účinky mohou předkládat nejen lékaři, ale také samotní příjemci vakcín, což MHRA poskytuje cennou zpětnou vazbu založenou na zkušenostech z první ruky. Tento inkluzivní aspekt systému hlášení C-19VYC se ukázal jako velmi úspěšný, neboť bylo předloženo téměř půl milionu hlášení nežádoucích účinků, což je zhruba jedno na každých sto příjemců vakcín proti COVID-19 ve Spojeném království.
Navzdory této síle, pokud jde o množství údajů, má systém vykazování C-19VYC řadu závažných nedostatků souvisejících s povahou shromažďovaných údajů. Tyto nedostatky omezují schopnost systému detekovat i měřit bezpečnostní signály. Prvním problémem je, že schéma neidentifikuje ani nezahrnuje kontrolní skupinu jednotlivců, kteří vakcínu nepodstoupili, s níž by bylo možné porovnávat ty, kteří vakcínu podstoupili. Další hlavní slabiny spočívají v tom, že podávání zpráv je spíše pasivní než plánované a probíhá v jediném okamžiku. Hlášení tedy závisí na tom, zda osoba trpící nežádoucími účinky nebo jeho lékař vytvoří souvislost mezi léčbou vakcínou a nežádoucím účinkem. V důsledku toho mnoho nežádoucích účinků zůstane bez záznamu, což je pravděpodobnější, čím delší je prodleva mezi léčbou a souvisejícím nežádoucím účinkem. Hlášení nežádoucích účinků také pravděpodobně představuje pouze zlomek skutečných případů, protože lékaři nebo příjemci mohou mít příliš málo času na vyplnění obtížných dokumentů, nemusí mít znalosti o systému žlutých karet nebo nemusí být ochotni přijmout myšlenku škod vyplývajících z léku, ve který vložili důvěru.
Kromě toho, že bude nízká, očekává se, že míra hlášení se bude mezi různými skupinami obyvatelstva značně lišit. Zkušenosti ukazují, že ženy zveřejňují zhruba třikrát více hlášení nežádoucích účinků než muži a míra hlášení nežádoucích účinků se mění s věkem, což klesá u starší populace, kde mohou být nežádoucí účinky zakryty více formami již existujících chronických onemocnění. Kromě toho se četnost hlášení pravděpodobně bude lišit podle závažnosti nežádoucího účinku. Jednotlivci mají mnohem větší pravděpodobnost, že budou mít motivaci a houževnatost podat hlášení, pokud je jejich nežádoucí účinek závažný, než když je mírný. Na druhou stranu, pokud nežádoucí událost vede k smrti, truchlící přátelé nebo příbuzní mohou být příliš zaneprázdněni, aby podali zprávu C-19VYC.
Uznání omezení programu C-19VYC je velmi potřebným prvním krokem při využívání obrovských objemů dat, které vytvořil. Ve svých zveřejněných souhrnech se MHRA snaží zdůraznit, že údaje o žluté kartě nelze použít k výpočtu skutečné míry nežádoucích účinků nebo k porovnání bezpečnosti různých vakcín, a to jak kvůli povaze údajů, tak kvůli existenci mnoha matoucích faktorů. Výroky MHRA vnímám jako výzvu. Ve zbývající části tohoto článku se pokusím ukázat, že názor MHRA je příliš pesimistický a že enormní úsilí těch, kteří předložili zprávy o nežádoucích účincích vakcíny COVID-19 na základě žluté karty, nebylo marné.
Aby bylo možné nezávisle analyzovat zprávy C-19VEC, je nezbytné mít přístup k nezpracovaným údajům. První žádost FOI o přístup k úplným anonymizovaným údajům C-19VYC byla podána v červnu 2021. Tato a následné žádosti o FOI byly zamítnuty s odůvodněním, že předávání nezpracovaných údajů by bylo příliš obtížné a že údaje by byly zveřejněny v budoucnu. Je však třeba poznamenat, že MHRA neprodleně zasílá údaje C-19VYC společnostem, které uvádějí na trh vakcíny proti COVID-19. Asi 18 měsíců po první žádosti FOI MHRA konečně uvolnila informace shromážděné systémem C-19YC, které jsou dostatečně podrobné, aby umožnily nezávislou analýzu a výpočet bezpečnostních signálů.
Zběžný pohled na údaje C-19VYC ukazuje, že míra hlášení závažných a fatálních nežádoucích účinků je téměř třikrát vyšší u adenovirové vakcíny AZ (3 912 hlášení závažných nebo fatálních reakcí na 1 000 dávek) než u kterékoli z mRNA vakcín PF nebo MO (1 341 a 1 344 hlášení závažných nebo fatálních reakcí na 1 000 dávek). Ačkoli MHRA neprovedla žádné formální stažení vakcíny AZ, používání vakcíny AZ bylo v podstatě přerušeno, možná kvůli tomuto znepokojivému bezpečnostnímu signálu. S ukončením podávání vakcíny AZ je nejdůležitější otázkou, zda lze detekovat závažné bezpečnostní signály u zbývajících vakcín mRNA COVID-19, PF a MO, které se stále používají.
Jak jsem již zdůraznil dříve, údaje dostupné ze systému žlutých karet jsou výsledkem pasivního podávání zpráv. To znamená, že jakékoli podrobné analýzy založené na absolutních počtech hlášení nežádoucích účinků jsou problematické. Byl však navržen dobře zavedený protokol, známý jako proporcionální analýza míry hlášení (PRR) pro detekci bezpečnostních signálů pomocí pasivních údajů hlášení, jako jsou údaje shromážděné systémem C-19VEC. Zásady, na nichž je založen protokol PRR, jsou vysvětleny níže.
Předpokládejme, že chceme zjistit, zda nová vakcína podstatně zvyšuje frekvenci určitého nežádoucího účinku, řekněme silné bolesti hlavy. Pokud neexistuje žádná souvislost mezi podáním vakcíny a četností silných bolestí hlavy, pak by měl být podíl všech hlášení nežádoucích účinků, které představují silnou bolest hlavy, stejný pro novou vakcínu jako pro zavedené a důkladně testované vakcíny. Pokud však podání nové vakcíny způsobí silné bolesti hlavy, bude existovat vyšší podíl všech hlášení nežádoucích účinků, které zmiňují silné bolesti hlavy u nové vakcíny, než u zavedených vakcín. Vydělením podílu nežádoucích účinků, které zmiňují silné bolesti hlavy v nové vakcíně, stejným podílem vypočítaným pro zavedené vakcíny získáme míru síly bezpečnostního signálu pro silné bolesti hlavy způsobené novou vakcínou, poměrnou míru hlášení nebo PRR.
Bezpečnostní signál je formálně detekován, pokud jsou splněny tři podmínky. Za prvé, v nové databázi vakcín musí být značný počet hlášení o zvoleném nežádoucím účinku. Za druhé, podíl všech hlášení, která zmiňují zvolený nežádoucí účinek, musí být statisticky významně vyšší u nové vakcíny než u zavedených vakcín. To lze zjistit pomocí jednoduchého testu „chi squared“. Za třetí, podíl nežádoucích účinků vypočtený pro novou vakcínu musí být alespoň dvojnásobný než podíl vypočtený pro zavedené vakcíny (PRR>2).
Abychom mohli aplikovat tuto metodiku PRR k detekci bezpečnostních signálů pro nové vakcíny mRNA COVID-19 PF a MO, vycházíme z velmi konzervativního předpokladu, že vakcína AZ nezvyšuje frekvenci konkrétních nežádoucích účinků, které zkoumáme. Vakcína AZ tak přebírá roli bezpečné, zavedené vakcíny v analýze PRR. Proto používáme data z vakcíny AZ k výpočtu podílu vybraných nežádoucích účinků, které bychom očekávali u zavedené a bezpečné vakcíny. Poté vypočítáme podíly vybraných hlášení nežádoucích účinků, které se vyskytují v údajích PF a MO, a porovnáme je s údajem, který jsme vypočítali pro AZ, abychom získali PRR. Pokud je významně vyšší podíl hlášených nežádoucích účinků u mRNA vakcín než u vakcíny AZ a PRR pro mRNA vakcínu je dvě nebo více, představuje to silný bezpečnostní signál vyžadující vyšetření a odpovídající opatření.
V prosinci 2022 MHRA vydala dva datové soubory ze schématu C-19VYC pro každou ze tří vakcín proti COVID-19. První soubor obsahuje identifikátor pro každé hlášení o žluté kartě, pohlaví a věk dotyčné osoby a klasifikaci závažnosti jejího nežádoucího účinku – nezávažného, závažného nebo smrtelného. Druhý datový soubor zahrnuje identifikátor hlášení a různé lékařské klasifikace nežádoucích účinků, které utrpěly (v jednom hlášení může být více než jedna nežádoucí příhoda). Asi nejdostupnější klasifikace pro laika je založena na typu tkáně postižené nežádoucí reakcí, např. sval, nerv, krev. Spojením těchto dvou datových souborů je možné vytvořit pro každou z vakcín proti COVID-19 jeden soubor, který obsahuje identifikátor hlášení, pohlaví a věk pacienta, typ tkáně ovlivněný první nežádoucí příhodou uvedenou ve zprávě (aby se zabránilo pseudoreplikaci hlášení) a závažnost nežádoucího účinku.
Údaje ve výše popsaném souboru se zde používají pro analýzu PRR k detekci a měření síly bezpečnostních signálů spojených s nežádoucími účinky mRNA vakcín PF a MO na krev (poškození krve a lymfatického systému), srdeční systém (poškození srdce) a reprodukci u žen (poškození menstruačního cyklu). Analýza byla omezena na závažné nežádoucí účinky (závažné a fatální), aby se zabránilo možnému obvinění, že nežádoucí účinky, které analyzujeme, mají malý význam pro ty, které ovlivňují. Aby se vzala v úvahu skutečnost, že míra hlášení se liší jak s věkem, tak s pohlavím, byly hlášené hodnoty PRR vypočteny ve vzorcích, které odpovídají jak pro věk, tak pro pohlaví. To umožňuje porovnat zranitelnost vůči určitým nežádoucím účinkům mezi věkovými skupinami a mezi ženami a muži. Je třeba poznamenat, že pokud je analýza provedena popsaným způsobem, poskytuje minimální odhady síly bezpečnostních signálů, protože předpokládá, že vakcína AZ nezvyšuje míru studovaného nežádoucího účinku. Pokud tomu tak není, odhadovaná síla bezpečnostního signálu spojeného s dotyčnou mRNA vakcínou bude větší, než uvádíme.
Na obrázku 1a a 1b jsou uvedeny výsledky PRR analýzy nežádoucích účinků spojených s vakcínou proti PF, které postihují tkáně seskupené podle klasifikace MHRA krev (krevní a lymfatický systém). U obou pohlaví a napříč všemi kromě nejstarších věkových kategorií existují velmi nápadné bezpečnostní signály, přičemž podíl závažných nežádoucích účinků je často více než osmkrát vyšší po vakcinaci PF než po očkování AZ.
U ostatních mRNA vakcín MO je poměrná míra hlášení opět velmi významná a výrazně nad prahovou úrovní bezpečnostních signálů ve většině věkových kategorií žen a u mužů ve věku mezi 20 a 49 lety. Převážná většina těchto závažných nežádoucích účinků postihuje spíše lymfatický systém než krev a diagnóza je lymfadenopatie. Je velmi znepokojivé, že MHRA ve své zprávě „Vakcína proti koronaviru – shrnutí hlášení žlutých karet“ v lednu 2023 nezmiňuje žádné možné nežádoucí účinky vakcín mRNA na lymfatický systém, a to navzdory tak silnému bezpečnostnímu signálu, který je přítomen při náležité analýze údajů o žluté kartě.
Při analýze PRR ke zkoumání možných nežádoucích účinků očkování PF na srdce (srdeční, obrázky 3a a 3b) existuje jasný a významný bezpečnostní signál pro muže ve věku od 10 do 50 let. U žen jsou přítomny hodnoty PRR velmi blízké prahové hodnotě 2 ve věku 30 až 80 let.
U MO očkovací látky (obr. 4a a 4b) byl zjištěn stejný vzorec bezpečnostních signálů pro závažné srdeční poruchy jako u PF: vysoký a významný poměrný poměr hlášení u mladých mužů ve věku od 10 do 40 let a poměr hlášení blízký nebo těsně vyšší než 2 u žen ve věku 50 až 80 let.
MHRA ve svém shrnutí Žluté karty připustila, že: „Existuje konzistentní vzorec vyššího hlášení těchto podezřelých příhod (myokarditida a perikarditida) jak u monovalentních vakcín COVID-19 Pfizer/BioNTech, tak u vakcíny COVID-19 Moderna a u mužů se vyskytují častěji.“ Zjevně se však nepokusila použít údaje žluté karty k prokázání formálního bezpečnostního signálu výše popsaným způsobem. Také si zřejmě neuvědomuje bezpečnostní signál u žen. Její reakcí na vysoký počet hlášení o myokarditidě a perikarditidě generovaných vakcínami mRNA nebylo stažení problematických přípravků, ale místo toho změna bezpečnostních informací spojených s těmito přípravky a upozornění zdravotnických pracovníků, aby si dávali pozor na tyto velmi závažné nežádoucí účinky po podání příslušných vakcín: „Informace o přípravku pro monovalentní vakcínu COVID-19 Moderna a vakcínu COVID-19 Pfizer/BioNTech byly aktualizovány tak, aby informovaly zdravotnické pracovníky a pacienty o těchto zprávách a poskytly rady, aby si byli vědomi důležitých příznaků myokarditidy a perikarditidy.“
Závěrečná analýza, která je zde uvedena, zkoumá, zda údaje o žluté kartě poskytují bezpečnostní signál spojený s reprodukcí samic po očkování vakcínami mRNA COVID-19. Obrázky 5a a 5b ilustrují výsledky analýzy PRR pro vakcíny proti PF a MO. Pro PF existují významné bezpečnostní signály ve věkových skupinách 10 až 40 let, zatímco u MO se formální bezpečnostní signál nachází pouze u nejmladších (10 až 20 let) věkových skupin. Převážná většina hlášení nežádoucích účinků na ženskou reprodukci zahrnuje narušení menstruačního cyklu a nadměrné menstruační krvácení. MHRA je opět uznala jako vedlejší účinky mRNA vakcín, ale jejich závažnost byla bagatelizována a nebyl učiněn žádný pokus formálně identifikovat bezpečnostní signály, přestože jsou k dispozici relevantní údaje. Stejně jako dříve MHRA neudělala nic, aby ochránila veřejnost před závažnými nežádoucími reakcemi na vakcíny mRNA, které odhalily údaje o žluté kartě: „Důkazy z nejnovějšího přezkumu naznačily možnou souvislost mezi vakcínami COVID-19 společností Pfizer a Moderna a silným menstruačním krvácením. … Informace o přípravku pro vakcíny Pfizer a Moderna COVID-19 jsou proto aktualizovány tak, aby jako možný vedlejší účinek bylo přidáno silné menstruační krvácení.“
Z výše uvedených analýz lze vyvodit řadu závěrů. První je, že použitím metodiky PRR je možné použít pasivně hlášené údaje žluté karty k detekci a kvantifikaci bezpečnostních signálů pro nové vakcíny, k získání přehledu o konkrétních pohlavích a věkových třídách, které mohou být ovlivněny konkrétními nežádoucími účinky, a k porovnání bezpečnostního profilu různých vakcín. Druhým závěrem je, že vakcíny mRNA COVID-19 se nezdají být bezpečné. Do očí bijící bezpečnostní signály jsou zřejmé, což naznačuje poškození lymfatického systému, srdce a ženské reprodukce. Nemůže být pochyb o tom, že mRNA vakcíny by měly být staženy s okamžitým účinkem. Konečným závěrem je, že MHRA neposkytla britskou veřejnost žádnou ochranu před nepříznivými účinky nových vakcín proti COVID-19. Její pravidelná publikace „Vakcína proti koronaviru – shrnutí hlášení o žlutých kartách“ byla spíše cvičením v obraně vakcín proti COVID-19 před kritikou než v obraně britské veřejnosti před vakcínami proti COVID-19. Její zprávy postrádají jakoukoli vědeckou přesnost, neobsahují ani jednu statistickou analýzu, která by podpořila vyvozené závěry, a jsou urážkou obrovského počtu jednotlivců, kteří byli zraněni nebo zabiti při tom, co považovali za „správnou věc“.
